OXIDATION WITH TPAP: TOTAL SYNTHESIS ANOMININE

Banyak jamur secara spesial menghasilkan struktur morfologi teradaptasi yang dikenal dengan scerotioayang mana sangat penting untuk pertahanan hidup lebih panjang dan propagasi dari spesiesnya. Dari penelitian secara sistemati dari scerotia diperoleh banyak metabolit sekunder aktif yang unik. Diantaranya kita lebih fokus pada diterpenoid dengan struktur cincin baru yang dikarakterisasi dengan 2 karbon kuarterner pada percabangan cincin. Perhatian kita terfokus pada anominine, sangat seperti sturktur utama dari metabolit lainnya. Anominine menunjukkan aktivitas terhadap hama tanaman Helicoverpa zea yang merupakan hama serangga yang sangat penting yang berhubungan dengan kerugiaan ekonomi di amarika serikat.. Karena senyawa tersebut berguna untuk insectisida maka sangat pentig untuk bisa diprouksi secara lebih banyak.

Pada kesempatan ini saya tidak membahas mengenai keseluruhan tahapan dalam total sintesis anominen melainkann hanya membahas salah satu tahapannya yaitu oksidasi dengan menggunakan TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate) dan co-oxidant NMO (N-methylmopholine N-oxide) pada pelarut diklorometana.

Struktur TPAP

Struktur NMO

Tahap Pertama
Merupakan tahap oksidasi gugus hidroksil oleh TPAP.

pada tahap ini pasangan elektron bebas dari O pada gugus hidroksil menyerang atom Ruthenium pada komplek perrithenate, kemudian ikatan rangkap memberikan elektronnya pada atom O sehingga O bermuatan negatif. Untuk penstabilan muatan atom O yang bermuatan positif atau kekurangan elektron maka atom H akan lepas dan memberikan elektronnya kepada atom O. Selanjutnya atom O yang bermuatan negatif pada kompelks ruthenium menyerang H yang terikat pada atom C yang mengikat O sehingga akan terbentuk ikatan rangkap dan kompleks ruthenium akan lepas secara otomatis.

Tahap Kedua 

Merupakan tahap regenerasi dari TPAP oleh NMO

NMO pada reaksi regenerasi dari TPAP ini berperan dalam mendonorkan atom Oksigennya kepada kompelks ruthenium. Selain sebagain peregenerasi dari RuO4 NMO juga berfungsi sebagai pegawal dari reaksi oksidasi yang terjadi pada alkohol tersebut.

Oke semua, semoga informasi yang saya berikan kali ini dapat mempermudah dalam memahami reaksi oksidasi dengan bantuan dari oksidator berupa TPAP an co-oksidator NMO.

TOTAL SYNTHESIS CORTISONE

Minggu ini kita akan membahas total syntesis dari salah satu turunan colesterol yaitu korrison, dimana Kortison adalah suatu hormon steroid yang mempunyai nama kimia: 17-hydroxy-11-dehydrocortisosterone. Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya stres. Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol.Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

FUNGSI

Hormon dapat diberikan secara intravena, melalui mulut, disuntikkan ke dalam sendi dan melalui kulit. Fungsi Kortison adalah sebagai berikut:

1. Hormon Kortison dan hormon Adrenalin merupakan hormon utama yang dilepas oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya suatu stres. Hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres;
2. Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. Penggunaan dalam jangka lama akan memberikan efek samping yang serius seperti muka yang menjadi bundar (moon face);
3. Kortison juga dapat digunakan untuk menekan respons kekebalan penderita dengan penyakitautoimun atau digunakan pada transplantasi organ tubuh untuk menekan reaksi penolakan jaringan;
4. Kortison tidak mengurangi lamanya infeksi suatu virus tetapi digunakan murni untuk membuat penderita nyaman saat berbicara atau menelan makanan sebagai akibat adanya penyakitMononukleosus yang menyebabkan pembengkakan tenggorokan.

Kortison tablet dalam bentuk Kortison asetat,  dosis per hari 25 – 200 mg, diberikan sehari 4 kali pemberian atau setiap 6 jam sekali. Saat ini jarang dipakai dalam klinik kecuali untuk penyakit Addisonyang diakibatkan oleh kurang berfungsinya kelenjar Adrenal. Untuk itu akan dijelas kan tahapan syntesis dari kortisol sebagai berikut.

TOTAL SINTESIS

Tahap 1

       Pembentukan Cincin D melalui suatu reaksi diels-alder antara butadiena dan cincin C yang mempunyai ikatan rangkap dua. karena kortisol yang bersumber dari alam bergugus hidorgen dengan orientasi stereokimia trans sedangkan pada senyawa sintesis berorientasi cis maka direkasikan engan basa melalui pembentukan enolat untuk mengubahnya menjadi trans. Selanjutnya hasil dari di reduksi dengan LiAlH4 merubah gugus karbonilnya menjadi gugus hidroksil.

Tahap 2

Pada tahap ini pembentukan cincin B dengan bantuan basa dan direaksikan dengan 3-pentanon. kemudian ikatan rangkap pada cincin D di eliminasi dengan direaksikan dengan OsO4 dengan masuknya 2 gugus hidroksil. Kemudian gugus OH diproteksi dengan penambahan ketal dan kondisi Asam. kemudian ikatan rangkap pada cincin C di eliminasi dengan H2 bantuan katalis Paladium. 

Tahap 3

Tahap ketiga merupakan pembentukan cincin A dengan proses sbagai berikut:

Tahap 4. 

Tahap elanjutnya yitu membuatt cincin 6 menjadi cincin 5 denga terlebih dahulu mengalami deeproteksibarulah dengan bantuan IO4. kemudian gugus aldehid di oksidasi dengan kalium kromat dan selanjutnya gugus OHnya digantikan oleh Metoksi dengan bantuan CH2-N2

Dari total sintesis tersebut persen hasil yang diperoleh sangat kecil sehingga dikembangkan total sintesisya tengan alat konvergen 9% hasilnya.

TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Sebelumnya kita telah membahas mengenai gugus pelindung dalam sintesis organik. Dan pada kesempatan ini kita akan membahas lebih jauh contoh dari total sintesis senyawa organik tersbut atau membahas keseluruhan proses sintesis dari prekusor awalnya sampai pada molekul targetnya. Minggu ini kita akan membahas total sintesis dari mitomisin, dimana Mitomisin adalah famili dari aziridine-terkandung dalam isolasi produk alam dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. 

              Tujuh mitomycins paling melimpah (A ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958. Mitomisin didalam tubuh berperan berikatan langsung dengan DNA sehingga proses transkripsi pada inti sel tidak berjalan sehingga perannya sebagai antitumor yaitu meghentikan proses transkripsi dan pertumbuhan sel yang tidak normal. Sisi aktif pada mitomycins yang berperan untuk mengikat DNA yaitu bagian gugus Carbamate dan Metoksi. Hal ini dapat dilihat pada gambar berikut ini:

Sedangkan mekanisme dari mitomycins tersebut didalam mengikat DNA sehingga menghambat proses transkripsi adalah sebagai berikut: 

   Untuk proses Biosintesis semua jenis mitomycins melalui hasil kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, asrifamycin dan ansamycin.

Dalam subtilis bakteri Bacillus, mitomycin C menginduksi kompetensi untuk transformasi. transformasi alam adalah proses transfer DNA antara sel-sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Dalam lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomycin C meningkatkan rekombinasi saat meiosis, tahap kunci dari siklus seksual. Dalam thaliana Arabidopsis tanaman, strain mutan cacat dalam gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis hipersensitif terhadap pembunuhan oleh mitomycin C. Ia telah mengemukakan dari temuan terkait lainnya, dapat dijelaskan oleh gagasan bahwa selama proses seksual di prokariota (transformasi) dan eukariota (meiosis) crosslinks DNA dan kerusakan lainnya diperkenalkan oleh mitomycin C dikeluarkan oleh perbaikan rekombinasi.

Mitomycin C baru-baru ini ditemukan memiliki aktivitas yang sangat baik terhadap fase diam dan terhadap persisters diciptakan oleh Borrelia burgdorferi, agen penyebab penyakit Lyme.

Gambar 1 Mitomycin A dan C

Namun, kali ini yang akan dijelaskan adalah " Sintesis Senyawa mitomycin  di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

  

Gambar 2 Pembentukan Senyawa Para alil dimetoksi toluena

Pada tahap I Orto dimetoksi Toulena salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana sehingga terikat di atom C nomor 4 . TiCl₄  disini bertindak sebagai katalis asam (Akseptor elektron Cl,mengikat 4 Cl). Terjadi delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

Pada tahap II digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Oleh karena itu O bisa masuk karena ada H O  (radikal), terletak diposisi meta karena mudah untuk disubstitusi.

Pada tahap III terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Pada tahap IV terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Pada tahap V terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena. Para alil dimetoksi Toluena selanjutnya mengalami reaksi intermediate aromatik dengan reaksinya sebagai berikut :

Gambar 3  reaksi intermediate aromatik Para alil dimetoksi Toluena

Pada Tahap VI HNO₂ akan berperan menarik atom H pada gugus Hidroksi dan akan membentuk Para Alil diketon Metoksi Toluen.

Pada Tahap VII ini, digunakan Zn sebagai reduktor dimana mengubah gugus karbonil menjadi alkohol pada senyawa.   

Pada Tahap VIII Tahap pembentukan senyawa diatas melalui 3 step (3 langkah) dengan menggunakan BnBr, K₂CO₃ (DME/DMF) dan kemudian direfluks untuk memisahkan pelarutnya.

Pada tahap XI-X, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi agar tidak ikut bereaksi saat dilakukan interpretasi gugus fungsi.

Gugus Pelindung Part 2 (AMINA)

GUGUS PELINDUNG AMINA

         Oke melanjutkan postingan sebelumnya, kali ini kita akan membahas mengenai gugus pelindung untuk gugus fungsi amina. Gugus amina merupakan bagian yang sering muncul pada sintesis suatu senyawa dimana gugus ini bersifat nukelofil sehingga terkadang dibutuhkan suatu penghalang atau pengahambatnya dan untuk mengihindari dari hasil yang tidak sesuai dengan molekul target.Untuk melindungi gugus amina pada suatu sintesis ada beberapa gugus pelindung yang sering digunakan. Sebagai berikut:

1. Carbamates 

9-Flourenylmethyl Carbamate (Fmoc)

    - Pemutusan dengan basa ringan seperti piperidin, morpholin atau disikloheksilamin

2,2,2-Trichloroethyl Carbamate

    - Pemutusan dengan serbuk zink atau elektrokimia

2-Trimethylsilylethyl Carbamate (Teoc)

    - Pemutusan dengan ion florida

t-Butyl Carbamate (BOC)

    - Pemutusan dengan asam kuat (3M HCl, CF3COOH), TMS-I

Allyl Carbamate (Alloc)

 - Dihilangkan dengan Pd dan agen pereduksi ( Bu3SnH, Et3SiH, HCO2H)

Benzyl Carbanate (Cbz)

    - Pemutusan: Hidrogenolisis; PdCl2, Et3SiH; TMS-I; BBr3; hv (254nm); Na/NH3

m-Nitrophenyl Carbamate

    - Dihilangkan dengan fotolisis

2. Amides

Formamides

   - Dihilangkan dengan asam kuat

Acetamides

    - Dihilangkan dengan asam kuat

Trifuoroacetamides

    - Pemutusan: basa (K2CO3, MeOH, reflux); NH3, MeOH

3. Sulfoamides

p-Toluenesulfonyl (Ts)

    - Pemutusan: asam kuat; Sodium Naphthalide; Na(Hg)

Trifuoromethanasulfonyl

Trimethylsilylethanesulfonamide (SES)

   - Penghilangan dengan CsF, DMF, 95oC

tert-Butylsulfonyl (Bus)

Gugus Pelindung Part 1

GUGUS PELINDUNG PADA SINTESIS ORGANIK

Gugus pelindung adalah fakta yang menyedihkan dalam sintesis kimia. Gugus pelindung biasanya dibutuhkan, tetapi jarang diinginkan. Banyak sintesis terhenti karena permasalahan dalam memasukkan atau menghilangkan gugus pelindung. 

4 pertanyaan dasar yang muncul saat memilih sautu gugus pelindung :

• Dapatkah saya meletakkan gugus pelindung pada tempat yang saya inginkan?
• Dapatkah saya memasukkan dan melepaskanya kembali?
• Bisakah dia bertahan pada reaksi selanjutnya?
• Apakah dia tidak memberikan efek pada substrat yang diinginkan?

Oleh karena itu kita akan membahas mengenai macam-macam gugus pelindung dalam sintesis organik, metode untuk memasukkannya serta melepaskannya kembali. untuk strategi terbaik untuk merancang sintesis yang akan kalian lakukan lebih baik untuk menghindari penggunaan gugus pelindung.

Gugus Pelindung ALKOHOL

1. Ether

    Methyl ethers 

  

    Methoxymethyl ether (MOM)

    Methoxythoxymethyl ethers (MEM)

bisa juag diputuskan dengan adanya Eter THP

   Methyl Thiomethyl Ethers (MTM)

Stabil Pada basa dan sedikit asam

  Benzyloxymethyl Ethers (BOM)

Stabil pada asam dan basa

  Tetrahydropyranyl Ether (THP)

Stabil pada basa 

  Benzyl Ether (R-OBn)

  2-Napthylmethyl Ethers (NAP)

  p-Methoxybenzyl Ethers (PMB)

  o-Nitrobenzyl Ethers 

  

  Silyl Ether

  Trityl Ethers (Tr=CPh3)

2. Ester

    Via Acid Chlorides

    

    Anhidrides

   Acetates (Ac)

  Pivaloates (Piv)

3. Protection of 1,2 & 1,3-diols

   

    

   Isopropylidenes (Acetonides)

   Cycloalkylidene Acetals

   Benzylidene Acetals

   p-Methoxybenzylidene Acetal

  

   Carbonates

Untuk Gugus pelindung untuk gugus fungsi selanjutnya akan saya posting pada kesempatan berikutnya. Terima kasih.