Sebelumnya
kita telah membahas mengenai gugus pelindung dalam sintesis organik. Dan pada
kesempatan ini kita akan membahas lebih jauh contoh dari total sintesis senyawa
organik tersbut atau membahas keseluruhan proses sintesis dari prekusor awalnya
sampai pada molekul targetnya. Minggu ini kita akan membahas total sintesis
dari mitomisin, dimana Mitomisin adalah famili dari aziridine-terkandung dalam
isolasi produk alam dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces
lavendulae.
Tujuh mitomycins paling melimpah (A
ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.
Mitomycins
itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri
dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins telah menjadi
tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins merupakan campuran
rasemat. Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958. Mitomisin
didalam tubuh berperan berikatan langsung dengan DNA sehingga proses
transkripsi pada inti sel tidak berjalan sehingga perannya sebagai antitumor
yaitu meghentikan proses transkripsi dan pertumbuhan sel yang tidak normal.
Sisi aktif pada mitomycins yang berperan untuk mengikat DNA yaitu bagian gugus
Carbamate dan Metoksi. Hal ini dapat dilihat pada gambar berikut ini:
Sedangkan
mekanisme dari mitomycins tersebut didalam mengikat DNA sehingga menghambat
proses transkripsi adalah sebagai berikut:
Untuk proses Biosintesis semua jenis mitomycins melalui hasil kombinasi
3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat,
untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah tertentu. Kunci
menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya,
asrifamycin dan ansamycin.
Dalam
subtilis bakteri Bacillus, mitomycin C menginduksi kompetensi untuk
transformasi. transformasi alam adalah proses transfer DNA antara sel-sel, dan
dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Dalam lalat buah Drosophila
melanogaster, paparan mitomycin C meningkatkan rekombinasi saat meiosis, tahap
kunci dari siklus seksual. Dalam thaliana Arabidopsis tanaman, strain mutan
cacat dalam gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis
hipersensitif terhadap pembunuhan oleh mitomycin C. Ia telah mengemukakan dari
temuan terkait lainnya, dapat dijelaskan oleh gagasan bahwa selama proses
seksual di prokariota (transformasi) dan eukariota (meiosis) crosslinks DNA dan
kerusakan lainnya diperkenalkan oleh mitomycin C dikeluarkan oleh perbaikan
rekombinasi.
Mitomycin
C baru-baru ini ditemukan memiliki aktivitas yang sangat baik terhadap fase
diam dan terhadap persisters diciptakan oleh Borrelia burgdorferi, agen
penyebab penyakit Lyme.
Namun, kali ini yang akan dijelaskan
adalah " Sintesis Senyawa mitomycin di laboratorium dengan
menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini menyatakan bahwa
mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya
orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi
senyawa mitomycin :
Pada
tahap I Orto dimetoksi Toulena salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro
metoksi metana sehingga terikat di atom C nomor 4 . TiCl4 disini
bertindak sebagai katalis asam (Akseptor elektron Cl,mengikat 4 Cl). Terjadi
delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga
substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas
karna adanya katalis TiCl4 sehingga menyebabkan O menjadi
rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.
Pada tahap II digunakan reagen mCPBA
(metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi
radikal. Oleh karena itu O bisa masuk karena ada H O (radikal),
terletak diposisi meta karena mudah untuk disubstitusi.
Pada
tahap III terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang
kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga
menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau
senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
Pada
tahap IV terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang
terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan
tersubstitusi pada O.
Pada
tahap V terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi
reduksi menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena. Para alil dimetoksi
Toluena selanjutnya mengalami reaksi intermediate aromatik dengan reaksinya
sebagai berikut :
Pada
Tahap VI HNO2 akan berperan menarik atom H pada gugus Hidroksi
dan akan membentuk Para Alil diketon Metoksi Toluen.
Pada
Tahap VII ini, digunakan Zn sebagai reduktor dimana mengubah gugus karbonil
menjadi alkohol pada senyawa.
Pada
Tahap VIII Tahap pembentukan senyawa diatas melalui 3 step (3 langkah) dengan
menggunakan BnBr, K2CO3 (DME/DMF) dan kemudian
direfluks untuk memisahkan pelarutnya.
Pada
tahap XI-X, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung
pada hidroksi agar tidak ikut bereaksi saat dilakukan interpretasi gugus
fungsi.
