TOTAL SINTESIS MITOMYCINS

Sebelumnya kita telah membahas mengenai gugus pelindung dalam sintesis organik. Dan pada kesempatan ini kita akan membahas lebih jauh contoh dari total sintesis senyawa organik tersbut atau membahas keseluruhan proses sintesis dari prekusor awalnya sampai pada molekul targetnya. Minggu ini kita akan membahas total sintesis dari mitomisin, dimana Mitomisin adalah famili dari aziridine-terkandung dalam isolasi produk alam dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. 

              Tujuh mitomycins paling melimpah (A ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958. Mitomisin didalam tubuh berperan berikatan langsung dengan DNA sehingga proses transkripsi pada inti sel tidak berjalan sehingga perannya sebagai antitumor yaitu meghentikan proses transkripsi dan pertumbuhan sel yang tidak normal. Sisi aktif pada mitomycins yang berperan untuk mengikat DNA yaitu bagian gugus Carbamate dan Metoksi. Hal ini dapat dilihat pada gambar berikut ini:

Sedangkan mekanisme dari mitomycins tersebut didalam mengikat DNA sehingga menghambat proses transkripsi adalah sebagai berikut: 

   Untuk proses Biosintesis semua jenis mitomycins melalui hasil kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, asrifamycin dan ansamycin.

Dalam subtilis bakteri Bacillus, mitomycin C menginduksi kompetensi untuk transformasi. transformasi alam adalah proses transfer DNA antara sel-sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Dalam lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomycin C meningkatkan rekombinasi saat meiosis, tahap kunci dari siklus seksual. Dalam thaliana Arabidopsis tanaman, strain mutan cacat dalam gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis hipersensitif terhadap pembunuhan oleh mitomycin C. Ia telah mengemukakan dari temuan terkait lainnya, dapat dijelaskan oleh gagasan bahwa selama proses seksual di prokariota (transformasi) dan eukariota (meiosis) crosslinks DNA dan kerusakan lainnya diperkenalkan oleh mitomycin C dikeluarkan oleh perbaikan rekombinasi.

Mitomycin C baru-baru ini ditemukan memiliki aktivitas yang sangat baik terhadap fase diam dan terhadap persisters diciptakan oleh Borrelia burgdorferi, agen penyebab penyakit Lyme.

Gambar 1 Mitomycin A dan C

Namun, kali ini yang akan dijelaskan adalah " Sintesis Senyawa mitomycin  di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

  

Gambar 2 Pembentukan Senyawa Para alil dimetoksi toluena

Pada tahap I Orto dimetoksi Toulena salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana sehingga terikat di atom C nomor 4 . TiCl₄  disini bertindak sebagai katalis asam (Akseptor elektron Cl,mengikat 4 Cl). Terjadi delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

Pada tahap II digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Oleh karena itu O bisa masuk karena ada H O  (radikal), terletak diposisi meta karena mudah untuk disubstitusi.

Pada tahap III terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Pada tahap IV terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Pada tahap V terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena. Para alil dimetoksi Toluena selanjutnya mengalami reaksi intermediate aromatik dengan reaksinya sebagai berikut :

Gambar 3  reaksi intermediate aromatik Para alil dimetoksi Toluena

Pada Tahap VI HNO₂ akan berperan menarik atom H pada gugus Hidroksi dan akan membentuk Para Alil diketon Metoksi Toluen.

Pada Tahap VII ini, digunakan Zn sebagai reduktor dimana mengubah gugus karbonil menjadi alkohol pada senyawa.   

Pada Tahap VIII Tahap pembentukan senyawa diatas melalui 3 step (3 langkah) dengan menggunakan BnBr, K₂CO₃ (DME/DMF) dan kemudian direfluks untuk memisahkan pelarutnya.

Pada tahap XI-X, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi agar tidak ikut bereaksi saat dilakukan interpretasi gugus fungsi.